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24 mayo, 2017

Avances clínicos de la Esclerosis Múltiple

Autor
Ángel Chinea, MD
Neurólogo especialista en Esclerosis Múltiple
Profesor de la Escuela de Medicina de la Universidad San Juan Bautista
Profesor de la Escuela de Medicina de la Universidad Central del Caribe
Facultativo invitado de la Ponce Health Science University

Palabras clave / Keywords
Palabras claves:Esclerosis Múltiple, neurodegeneración, desmielinización, autoinmune
Keywords:Multiple Sclerosis, neurodegeneration, demyelination, autoinmune

Resumen
La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por inflamación, desmielinización y neurodegeneración del sistema nervioso central (SNC). En Puerto Rico (PR) la EM tiene una prevalencia de 70 casos por cada 100,000 en PR, lo cual resalta lo importante que es estudiar esta condición. Esta enfermedad está caracterizada por recaídas de síntomas los cuales pueden ser muy variados. Entre ellos, adormecimiento de una o varias extremidades, dificultad para caminar, espasticidad, pérdida de balance, etc.  Al momento se desconoce la causa de la EM pero se cree que hay una predisposición genética unida a factores ambientales.  Gracias a los avances tecnológicos, médicos han logrado diagnosticar EM en las tempranas etapas, síndromes clínicos aislados y síndromes radiológicos, lo cual permite que el paciente tenga un mejor pronóstico. La EM es una condición que contribuye grandemente a discapacidad en los pacientes y el presente artículo sirve como un resumen de las características de la condición.

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Abstract
Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune disease that is characterized by inflammation, desmielinization, and neurodegeneration of the Central Nervous System (CNS). MS has a prevalence of 70 cases per 100,000 in Puerto Rico (PR), which reiterates the importance of studying this condition. This disease is characterized by relapses of symptoms, which can be very varied. Among them are numbness, difficulty walking, spasticity, loss of balance, etc. At present the cause of MS is unknown but it is believed to have a genetic predisposition along with environmental factors. Thanks to the technological advances, physicians have been able to diagnose MS in the early stages, clinically isolated and resonance isolated MS, which allows patients to have a better prognosis. MS is a disease that greatly contributed to the amount of disabled patients within the island of PR and this article strived to provide a review of the characteristics of this condition.

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por inflamación, desmielinización y neurodegeneración del Sistema Nervioso Central (SNC).

La EM es la enfermedad inmuno-neurodegenerativa más frecuente en adultos jóvenes entre los 20 y los 40 años de edad, aunque también se presenta en la edad pediátrica. Basado en el Registro de EM de Puerto Rico, la prevalencia de EM es de 70 casos por cada 100,000 y una incidencia de 5.1 casos por cada 100,000. Esto significa que se diagnostican de 2 a 3 casos nuevos semanales.

El proceso inflamatorio, puede presentarse en episodios clínicos, que se conocen como recaídas o exacerbación, y que, dependiendo de la localización en el SNC, los síntomas son variables. Las recaídas con recuperación de la función afectada suelen ser la más común (85%).  Los síntomas más comunes de la enfermedad son adormecimiento y/o debilidad en las extremidades, dificultad para caminar, espasticidad, pérdida de balance, pérdida de la visión, visión doble, parálisis facial, trastornos urinarios, trastornos del habla, síntomas cognitivos, neuropsiquiátricos, síntomas de dolor como neuralgias trigéminas, y menos frecuente, convulsiones. La recuperación puede ser completa, pero en algunos casos es parcial, donde ocurre incapacidad acumulativa y neurodegeneración, deteriorando la función ambulatoria.  Comienza a utilizar equipos asistivos. Puede empeorar los problemas de concentración, memoria, y velocidad de procesar el pensamiento.

Existen formas progresivas (10%) con deterioro de la función neurológica, neurodegeneración desde el comienzo, no hay eventos de recaídas o inflamatorios.

Con el avance de las pruebas diagnósticas, se ha podido detectar síndromes clínicos aislados (CIS) e inclusive síndromes radiológicos (RIS) sin manifestación clínica, considerándose como las formas más tempranas de la enfermedad.

Lea más: La Esclerosis Múltiple en Puerto Rico

Se desconoce la causa, pero los estudios epidemiológicos indican que existe una predisposición genética unida a factores ambientales. Se han asociado varios genes que aumentan el riesgo de EM y que están asociados al sistema inmunológico. Ejemplos de estos son el HLA DRB1*1501. Entre los factores ambientales se encuentran infecciones virales o por bacterias, la deficiencia de la Vitamina D, el fumar, factores geográficos y deficiencia de melatonina.

Estos factores provocan activación de una cascada autoinmune que activa linfocitos autos reactivos (células T y B) en el SNC y que llevan a inflamación, desmielinizacion y daño neuronal. Se pensaba que la inflamación ocurría temprano en la enfermedad y que el daño neurodegenerativo ocurría en el curso de la enfermedad. Sin embargo, los estudios neuropatológicos recientes indican que la EM es una condición mucho más compleja, y que el daño neurodegenerativo ocurre temprano en la enfermedad.

Se ha demostrado que hay cambios de neurodegeneración sin inflamación.

Las células inflamatorias invaden el SNC produciendo daño al tejido del cerebro y cordón espinal. Además de la materia blanca, se ha identificado daño difuso en la materia gris de la corteza y núcleos profundos, como el tálamo. Se han identificado células productoras de mielina que mueren sin mostrar signos de inflamación. Estos cambios son los causantes de la incapacidad a largo plazo,

Las terapias en EM van dirigidas a controlar ambos procesos neuroinflamatorios y neurodegenerativos, considerando la neuroprotección y neuroreparación de la célula.

La neuroprotección favorece la recuperación y regeneración del tejido y su función. El proceso de neuroreparación favorece la remielinizacion y reparación del axón.Inflamación y Desmielinización en EM.

Respuesta Autoinmune:

Una de las funciones principales del Sistema Inmune es reconocer y eliminar patógenos, diferenciar entre lo propio y lo ajeno, al igual la vigilancia contra cancerígenos. El cerebro tiene su propio sistema de vigilancia inmune.

El Sistema Inmune se compone de un Sistema Innato y el Sistema Adaptativo. En la EM ambos sistemas están afectados, por lo cual se altera el balance inmunológico. Como en todas las enfermedades autoinmunes, existen diferencias en la respuesta inmune relacionadas a la edad, al género (sexo) y a factores hormonales.  Las enfermedades autoinmunes como la EM surgen cuando el mecanismo que mantiene la tolerancia inmune se desregula. La tolerancia evita que se continúe el proceso de expansión y producción de células auto-reactivas. La alteración de la tolerancia inmune está relacionada con la patología de inflamación que ocurre en EM.

El sistema inmunológico Innato presenta respuesta inmediata al patógeno y no requiere exposición previa a un antígeno específico. Se compone de células, mieloides, dendríticas (APC o células presentadoras del antígeno), fagocitos, eosinofilos, basófilos, macrófagos y mastocitos.

El sistema inmunológico Adaptativo reconoce un antígeno específico y desarrolla memoria a estos antígenos. Se compone de células como linfocitos T, (respuesta inmune celular), CD4 TH1 y CD8 TH2, células NK T y los linfocitos B (inmunidad Humoral) que segregan anticuerpos contra diferentes antígenas.

La función del sistema inmune, está mediada por proteínas, como las Citoquinas e Interleuquinas, siendo una de sus funciones la inmunoregulación en ambos sistemas, el Innato y Adaptativo. Interviene en varios procesos como Regulación de la expresión de MHC (Major Histocompatibility Complex) y en la señal de Células Presentadoras del Antígeno (APC) como las células dendríticas o macrófagos. APC capturan el antígeno y lo presentan a las células T o células B para reconocer el antígeno especifico, y crear memoria inmunológica. Ante la presentación del mismo antígeno se produce la expansión de células auto reactivas (humoral y/o celular) para atacar al antígeno. En EM esta respuesta se altera y las células auto-reactivas reconocen los tejidos del cuerpo como antígenos, y se produce los procesos inflamatorios y la desmielinización.

Las Citoquinas e Interleuquinas inducen la producción de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) y Nitrógeno por parte de la microglía y macrófagos, que pueden favorecer los procesos neurodegenerativos, siendo un punto de enlace en la patología entre la inflamación y la neurodegeneración.

La inflamación del SNC representa el cuadro clínico de recaída o exacerbación que en algunos casos es asintomático. Luego ocurre la inducción para la reparación del tejido que es mediado por linfocitos en el SNC. Estos liberan factores de crecimiento que estimulan la sobrevivencia de neuronas y crecimiento de dendritas. Otras células se encargan de fagocitar los residuos de la inflamación.

Los estudios más recientes demuestran los pasos potenciales para la neurodegeneración secundaria en EM. Los efectos finales de la inflamación contribuyen a la neurodegeneración e incluyen: desmielinización, neurotoxicidad (exceso de glutamato) y estrés oxidativo.

En la desmielinización ocurren trastornos en la conductividad eléctrica produciendo aumento en la demanda energética y la pérdida del soporte metabólico entre el oligodendrocito y la neurona.

La microglía y la activación de los linfocitos producen un exceso de glutamato. El aumento de glutamato produce aumento de Ca+ intracelular, el cual, disminuye el metabolismo mitocondrial y produce muerte celular.

El estrés oxidativo y la sobreproducción de ROS y nitrógeno, resultado de la inflamación y el metabolismo pueden dañar y alterar la función de muchas estructuras celulares incluyendo la mitocondria. La disfunción mitocondrial puede llevar a daño por aumento de los radicales libres, déficit en la reparación del DNA mitocondrial y disminución en la producción de energía contribuyendo a la neurodegeneración en EM.

Se están llevando a cabo estudios para dilucidar los procesos que contribuyen a la neurodegeneración que se relaciona con la atrofia cerebral.

Referencias:
Hussain RZ, et al. J Neuroimmunol. 2014;276 (1-2): 9-17.
Felix Luessi, Volker Siffrin & Frauke Zipp Review Neurodegeneration in multiple sclerosis: novel treatment strategies Pages 1061-1077 | Published online: 09 Jan 2014

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