Por:
Bárbara Rosado Carrión, MD, AGAF, FACP* *Gastroenteróloga y Especialista en Trasplante Hepático Catedrática Auxiliar de la Escuela de Medicina de Ponce y Ciencias de la Salud Gastro-Hepatology & Geriatrics Center ~ Galería del Sur Mall Suite 200 Ave. Hostos 1046 ~ Ponce PR 00716 Tel. 787-842-0170 y 787-842-0175
Resumen El tratamiento para la infección del virus de la hepatitis C (VHC) ha evolucionado significativamente desde el 2011 luego de la introducción de agentes antivirales de acción directa, altamente efectivos, que inhiben la replicación del virus logrando una cura real que alcanza más del 95 porciento de los casos. Este es un campo en constante cambio debido a la incursión de nuevas terapias libre de Interferón (IFN) con mecanismos de acción diferentes por lo que hay que estar vigilantes a las actualizaciones frecuentes de las sociedades de hepatología(AASLD) y enfermedades infecciosas (IDSA) con relación a nuevos tratamientos. A continuación un resumen de las guías actualizadas en el diagnóstico y manejo de la infección del virus de la hepatitis C.
Abstract The treatment for hepatitis C (HCV) virus infection has evolved significantly since 2011 after the introduction of direct antiviral agents, highly potent drugs that inhibit the replication of the virus achieving a cure that reaches more than 95 percent of the cases. This is an area in constant change due to the incursion of new therapies (Interferon free) with different mechanisms of action so you have to be vigilant to frequent updates of the societies of hepatology (AASLD) and infectious diseases (IDSA) in relation to new treatments. Below a summary of updated guidelines in the diagnosis and management of hepatitis c virus infection.
Personas a quien se le debe realizar la prueba del anticuerpo del VHC
El VHC se transmite principalmente a través de la exposición percutánea a sangre. En la actualidad el riesgo más importante es la inyección de drogas ilícitas representando el 60 porciento de las infecciones agudas por el VHC. La selección de pacientes a quien se le debe de realizar la prueba del virus de la hepatitis C está basada en la identificación de poblaciones con factores de alto riesgo ya sea por exposición, conductas de riesgo, condiciones médicas o por haber nacido entre el 1945 al 1965. En el 2012 el CDC emitió unas recomendaciones de ofrecer la prueba del VHC (una sola vez) a personas nacidas entre el 1945 al 1965 aun en ausencia de factores de riesgo. Esto es basado en evidencia científica que reflejó una alta prevalenciade 5 veces mayor en comparación a otros grupos de edades, lo cual representa tres cuartas partes de todas las infecciones por el VHC. (Ver tabla 1).
Epidemiología Se estima que a nivel mundial hay 170 millones de personas infectadas crónicamente con el virus de la hepatitis C y aproximadamente 3.2 millones de personas en Estados Unidos padecen de la condición. En Puerto Rico hay alrededor de 90,000 personas infectadas (2.3 % de prevalencia; 6% en San Juan) con el virus de la Hepatitis C. Desafortunadamente,más del 50 % de las personas infectadas desconocen el diagnóstico y solamente el 5-6% de las personas identificadas son tratadas. Actualmente la infección crónica con el virus de la hepatitis C es una de las causas principales de cirrosis hepática la cual puede progresar a fallo hepático, carcinoma hepatocelulary complicaciones de hipertensión portal (ascitis, varices esofágicas). Además, representa la indicación principal para trasplante hepático en los Estados Unidos y PR. Se estima que en las próximas décadas la morbilidad y mortalidad relacionada a complicaciones de la infección y el costo medico ira en un aumento considerable. Por otra parte existe data robusta que demuestra que la progresión de la enfermedad hepática y el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular se reduce dramáticamente con la eliminación del virus.
La inmunosupresión conduce a la progresión de la fibrosis más rápida, sobre todo la coinfección por el VIH y el trasplante de órganos sólidos. Por lo tanto, los pacientes inmunocomprometidos deben ser priorizados para la terapia antiviral, incluso si tienen fibrosis hepática leve en la presentación.
Una evaluación precisa de la fibrosis es vital en la evaluación de la urgencia para el tratamiento.El grado de fibrosis hepática es uno de los factores pronósticos más robustos usados para predecir la progresión de la enfermedad y los resultados clínicos.Se recomienda que toda persona infectada con el VHC se evalué para determinar el grado de fibrosis mediante biopsia hepática o marcadores no invasivos (fibrosure, APRI, elastografia transitoria (fibroscan). Esta recomendación ayuda a establecer prioridades y delinear estrategias de tratamiento. Aquellos pacientes en donde se establezca la presencia de cirrosis tienen una urgencia mayor de ser tratados. Aunque los pacientes con enfermedad más avanzada pueden tener una menor respuesta a la terapia contra el VHC, también tienen más probabilidades de obtener el mayor beneficio. Además, los pacientes cirróticos deben ser sometidos a programas de vigilancia para carcinoma hepatocelular, identificación de varices gastroesofágicas mediante estudios endoscópicos y deben ser vacunados en contra del virus de la hepatitis A y hepatitis B de no tener inmunidad para evitar la alta mortalidad asociada a la superinfeccion de estos virus.
La biopsia de hígado puede ofrecer una información objetiva sobre la cantidad de tejido cicatricial o fibrosis en el hígado que puede ayudar a guiar las estrategias de tratamiento y seguimiento subsiguiente.El índice de fibrosis Metavir (F0-F4) y la puntuación de fibrosis Ishak (0-6) se utilizan comúnmente para identificar la cantidad de colágeno hepático. Una biopsia de hígado también puede ayudar evaluar el grado de la inflamación del hígado o ayuda a identificar condiciones coexistentes como la esteatosis hepática o sobrecarga de hierro. Sin embargo, el procedimiento tiene un riesgo bajo pero real de complicaciones y error de muestreo que hace su uso en la mayoría de los pacientes menos deseable.
La elastografía transitoria por vibración controlada (FibroScan) (Figura 1)es una forma puede proporcionar información al instante con respecto a la rigidez del hígado y puede distinguir confiablemente pacientes con una alta probabilidad de cirrosis.El método más eficaz para la evaluación de la fibrosis es la combinación de biomarcadores directos y elastografía hepática transitoria vibración controlada. Una biopsia debe considerarse para cualquier paciente que tiene resultados discordantes entre las 2 modalidades que podrían afectar la toma de decisiones clínicas.La necesidad de biopsia de hígado con este enfoque se reduce notablemente. Los individuos con cirrosis clínicamente evidente no requieren evaluación adicional (biopsia o la evaluación no invasiva).
Por qué se debe tratar el VHC y cuando iniciar la terapia La evidencia apoya claramente el tratamiento de todas las personas infectadas con el VHC, excepto aquellos con una expectativa de vida limitada (menos de 12 meses) debido a condiciones comórbidas no relacionadas con el hígado. Se recomienda la iniciación urgente de tratamiento para algunos pacientes, como aquellos con fibrosis avanzada o cirrosis compensada (ver Tabla 3 ). El objetivo del tratamiento de las personas infectadas con el VHC es reducir la mortalidad y las consecuencias adversas para la salud relacionados con el hígado, incluyendo la enfermedad hepática terminal y carcinoma hepatocelular. La meta inmediata de la terapia del VHC es alcanzarla respuesta virológica sostenida (RVS) definida como la ausenciade ARN (carga viral) del VHC 12 semanas después de finalizar la terapia.La RVS es un indicador de cura de la infección por VHC yha demostrado ser duradera en estudios prospectivos en más de 99% de los pacientes seguidos durante 5 años o más.
La cura virológica se asocia con una reducción de más del 70% en el riesgo de cáncer de hígadoy una reducción del 90% en el riesgo de mortalidad relacionada con el hígado. La fatiga debilitante que sufren los pacientes infectados y la mortalidad por manifestaciones extrahepáticas incluyendo vasculitis crioglobulinémica y otros trastornos linfoproliferativos se reducen sustancialmente en los pacientes que lograron una RVS.
La asociación americana para el estudio de enfermedades hepáticas (AASLD) en conjunto con la sociedad de enfermedades infecciosas recomiendan el tratamiento inmediato a aquellos pacientes con fibrosis avanzadas (F 3 y F4), recipientes de un trasplante de hígado y los pacientes con manifestaciones extrahepáticas serias por estar a mayor riesgo de sufrir complicaciones serias y enfermedad hepática progresiva. (Ver Tabla 3). Otras poblaciones con alto riesgo de progresión de la enfermedad hepática (Metavir F2) y con alto riesgo de transmitir el VHC a otras personas deben tener prioridad al momento de considerar tratamiento.
En personas infectadas por el VHC que han recibido el trasplante de hígado, la infección en el órgano trasplantado se produce universalmente y hasta un 30 porciento de los casos sin tratamiento desarrollan cirrosis en cinco años posterior al trasplante. La recurrencia de la infección por VHCen el órgano trasplantado ha resultado en una sobrevida menor comparado aotros pacientes que se someten a un trasplante de hígado por otras indicaciones. Por lo tanto, la eliminación del virus previo al trasplante debe ser considerado para evitar recurrencia en el órgano trasplantado.Las nuevas terapias orales libre de IFN lucen prometedoras en el manejo de esta población de pacientes. La coinfección con VIH acelera la progresión de la fibrosis en las personas infectadas con el VHC y aumenta la mortalidad secundario a descompensación hepática y cáncer de hígado por lo que se le debe dar prioridad a esta población independiente de la etapa de fibrosis.
Evaluación Diagnostico y Factores de Riesgos Asociados con la Progresión de la Enfermedad Hepática
Si el resultado de la prueba del anticuerpo al VHC es positivo se debe confirmar la infección activa o viremia utilizando la prueba de ARN cuantitativo (con un nivel de detección de 25 UI/mL o menos). Esta prueba también se puede considerar en pacientes inmunocomprometidos y en pacientes con hepatitis aguda en donde la prueba del anticuerpo puede arrojar un falso negativo. La prueba de ARN cuantitativa se debe de realizar previo al inicio de terapia antiviral. La ausencia de carga viral detectable 12 semanas después de haber cesado la terapia es lo que define la cura o respuesta virológica sostenida. (RVS 12). El genotipo del VHC se debe obtener para guiar la selección del régimen antiviral de acción directa más apropiado y determinar su duración.
Personas infectadas con el VHC deben recibir la educación y las intervenciones pertinentes dirigidas a reducir la progresión de la enfermedad hepática y prevenir la transmisión del VHC.El consumo de alcohol, la coinfección con el VHB y VIH son factores conocidos que aceleran la fibrosis y están relacionados con un peor pronóstico. La abstinencia de alcohol yla identificación y manejo de condiciones coexistentes (VIH, VHB, hígado graso no alcohólico entre otros) es altamente recomendable para evitar la progresión de la enfermedad. Otros factores asociados con el aumento de la progresión de la fibrosis más rápida son: sexo masculino, duración de la infección, y tener mayor edad al momento de la infección. (Ver tabla 2). ( Poynard, 2001 )
Por qué se debe tratar el VHC y cuando iniciar la terapia
La evidencia apoya claramente el tratamiento de todas las personas infectadas con el VHC, excepto aquellos con una expectativa de vida limitada (menos de 12 meses) debido a condiciones comórbidas no relacionadas con el hígado. Se recomienda la iniciación urgente de tratamiento para algunos pacientes, como aquellos con fibrosis avanzada o cirrosis compensada (ver Tabla 3 ). El objetivo del tratamiento de las personas infectadas con el VHC es reducir la mortalidad y las consecuencias adversas para la salud relacionados con el hígado, incluyendo la enfermedad hepática terminal y carcinoma hepatocelular. La meta inmediata de la terapia del VHC es alcanzarla respuesta virológica sostenida (RVS) definida como la ausenciade ARN (carga viral) del VHC 12 semanas después de finalizar la terapia.La RVS es un indicador de cura de la infección por VHC yha demostrado ser duradera en estudios prospectivos en más de 99% de los pacientes seguidos durante 5 años o más.
La cura virológica se asocia con una reducción de más del 70% en el riesgo de cáncer de hígadoy una reducción del 90% en el riesgo de mortalidad relacionada con el hígado. La fatiga debilitante que sufren los pacientes infectados y la mortalidad por manifestaciones extrahepáticas incluyendo vasculitis crioglobulinémica y otros trastornos linfoproliferativos se reducen sustancialmente en los pacientes que lograron una RVS.
La asociación americana para el estudio de enfermedades hepáticas (AASLD) en conjunto con la sociedad de enfermedades infecciosas recomiendan el tratamiento inmediato a aquellos pacientes con fibrosis avanzadas (F 3 y F4), recipientes de un trasplante de hígado y los pacientes con manifestaciones extrahepáticas serias por estar a mayor riesgo de sufrir complicaciones serias y enfermedad hepática progresiva. (Ver Tabla 3). Otras poblaciones con alto riesgo de progresión de la enfermedad hepática (Metavir F2) y con alto riesgo de transmitir el VHC a otras personas deben tener prioridad al momento de considerar tratamiento.
En personas infectadas por el VHC que han recibido el trasplante de hígado, la infección en el órgano trasplantado se produce universalmente y hasta un 30 porciento de los casos sin tratamiento desarrollan cirrosis en cinco años posterior al trasplante. La recurrencia de la infección por VHCen el órgano trasplantado ha resultado en una sobrevida menor comparado aotros pacientes que se someten a un trasplante de hígado por otras indicaciones. Por lo tanto, la eliminación del virus previo al trasplante debe ser considerado para evitar recurrencia en el órgano trasplantado.Las nuevas terapias orales libre de IFN lucen prometedoras en el manejo de esta población de pacientes. La coinfección con VIH acelera la progresión de la fibrosis en las personas infectadas con el VHC y aumenta la mortalidad secundario a descompensación hepática y cáncer de hígado por lo que se le debe dar prioridad a esta población independiente de la etapa de fibrosis.
Tratamiento inicial de la infección por VHC El tratamiento inicial de la infección por el VHC incluye a los pacientes con hepatitis C crónica que nunca han sido tratados y pacientes previamente tratados con IFN, PEG-IFN, RBV, odrogas antivirales de acción directa (AAD). Los regímenes orales que incluyen las drogas de acción directa se han convertido en la terapia de elección debido al porciento alto de cura virológica (RVS), su perfil de seguridad y la simpleza del tratamiento. El régimen a utilizar va a estar dictado por el genotipo y subgenotipo, la presencia de cirrosis y/o el tipo de terapia previamente utilizada ( PEG-IFN/RBV con o sin Inhibidor de proteasa). Se debe tomar en consideración las comorbilidades del paciente y las interacciones entre medicamentos.Si la RBV va a ser utilizada como parte de la terapia se debe de educar al paciente con relación al riesgo de teratogenicidad (pacientes en edad reproductiva) y acerca de la posibilidad de inducir anemia lo que pudiera tener un efecto adverso en el paciente con enfermedad cardiaca.
Tratamiento de pacientes infectados con el genotipo 1 Hay tres combinaciones orales (libre de IFN) aprobadas con agentes altamente potentes de acción directa para pacientes genotipo 1 que ofrecen una cura virológica de un 95-100 porciento tanto en el paciente nunca tratado como el tratado previamente sin importar su respuesta previa o el tipo de terapia recibida. Es meritorio mencionar que los pacientes cirróticos compensados alcanzaron una excelente respuesta virológica sostenida aun aquellos que fallaron tratamiento con inhibidores de proteasas (Telaprevir o Boceprevir). La selección, la duración de la terapia y la adición de RBV pudiera variar de acuerdo con el subgenotipo (a versus b) y si hay presencia de cirrosis. En general, los pacientes con el genotipo 1a tienden a tener mayores tasas de recaída que los pacientes con el genotipo 1b específicamente con ciertas terapias. La infección con el genotipo 1 que no pueda ser subtipificada debe ser tratadade manera similar a pacientes infectados con el genotipo 1a.Se recomiendan tres opciones con una eficacia similar en general para los pacientes sin tratamiento previo o previamente tratados con infección por VHC genotipo 1 a y genotipo b, incluyendo pacientes sin cirrosis o cirrosis compensada. Las tres opciones son: la combinación de Simeprevir 150 mg con Sovaldi 400mg con o sin RBV, Ledispavir 90 mg /Sovaldi 400mg(una tableta fija) +/- RBV y el régimen de paritaprevir (150 mg), ritonavir (100 mg), and ombitasvir (25 mg) y dasabuvir (250 mg) con o sin RBV. Estas terapias han sido recomendadas como de primera línea para pacientes con genotipo 1. (Ver tabla 4 ) La introducción de estos agentes de acción directa acarrea un riesgo potencial de interacción con medicamentos concomitantes recetados o de acceso libre sin prescripción por lo que es altamente recomendable verificar interacciones antes de iniciar terapia.
1.Simeprevir (inhibidor de proteasa) + Sofosbuvir (inhibidor de polimerasa) El estudio clínico de fase II, COSMOS,evaluó el uso de sofosbuvir más simeprevir en pacientes con o sin tratamiento previo, incluyendo pacientes cirróticos. ( Lancet, 2014 ). Se incluyeron 80 pacientes con Fibrosis 0-2 con respuesta nula a PEG-IFN/RBV, 87 pacientes Fibrosis 3-4 nunca tratados y pacientes con respuesta nula a PEG-IFN/RBV. Una tableta de Sofosbuvir diaria (400 mg) más simeprevir (150 mg) con o sin RBV basada en el peso durante 12 semanas (sin cirrosis) o 24 semanas (con cirrosis) es recomendada para pacientes sin tratamiento previoo tratados previamente con PEG-IFN con el VHC genotipo 1 a y 1b. La RVS 12 en los pacientes sin cirrosis fue de in 95% con 12 semanas de duración y un 100% en cirróticos cuando la terapia se extendió a 24 semanas.
2. Ledipasvir (inhibidor de NS5A)+ Sofosbuvir (inhibidor de polimerasa)
3. Paritaprevir/r( inhibidor de proteasa/ritonavir + ombitasvir (inhibidor de NS5A) + dasabuvir (inhibidor de polimersa) con o sin RBV ajustada al peso.
Tratamiento de pacientes infectados con el genotipo 2 y 3
Genotipo 2 Se recomienda sofosbuvir diaria (400 mg) y RBV ajustada al peso (1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [> 75 kg]) durante 12 semanas para los pacientes con o sin tratamiento previo para VHC genotipo 2.
La extensión del tratamiento de 16 semanas pudiera ser considerada en pacientes con cirrosis.
Genotipo 3 Se recomienda sofosbuvir diaria (400 mg) y RBV ajustada al peso durante 24 semanas para los pacientes sin o con tratamiento previo. Ver tablas 4 y 5
Perfil de seguridad Todas las terapias antes mencionadas tienen un perfil de seguridad excelente con una tasa de descontinuación de menos de un 2 %.
Conclusión: La introducción de la terapia oral con agentes antivirales de acción directa ha revolucionado el paradigma del tratamiento de la infección con el virus de la hepatitis C, ofreciendo un alto porciento de cura con un perfil de seguridad y tolerabilidad excelente independientemente del genotipo y de la presencia de cirrosis. Elbeneficio de eliminar el virus se ha demostrado en numerosos estudios en donde se ha evidenciado una disminución dramática en la mortalidad asociada a la descompensación hepática y al desarrollo de cáncer de hígado. Los pacientes con cirrosis están a mayor riesgo de complicaciones por lo queson una población que necesita tratamiento urgente.
1.Lawitz E et al., Lancet 2014. Vol 384. No 9956. 1756-1765 2. Afdal et. Al. N Eng J Med 2014 ; 370 :1889-98 3.Kowdley KV et al. N Eng J Med 2014; 370: 1879-88 4. AASLD and IDSA guidelines: https://www.hcvguidelines.org 5. https://www.cdc.gov/hepatitis/HCV 6. Yartel AK. Hepatology 2013;58 7. Feld J. et al. NEJMApril 2014 8. Zeuzem S. et al. NEJM April 2014 9. Andreone P. et al ; Gastroenterology 2014 ;147 :359-365 10. Poordad F. et al. NEJMApril 2014 11. Perez CM. Et al. BMC Infect Dis. 2010
