Una mujer española, que desde su nacimiento presentó complicaciones en el desarrollo, es el primero caso de aneuploidía susceptible a mutaciones genéticas en su DNA.
Fue reportado el primer caso de aneuploidía en España, así lo dieron a conocer los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas en Science Advances. Se trata de una paciente que desde que nació en 1986, presentó retraso psicomotor y en el desarrollo.
Con el paso del tiempo se fueron presentando una serie de afectaciones y durante las evaluaciones, se descubrió que tenía 12 tumores, cinco de ellos malignos.
Según los realizadores del estudio, esto abre la posibilidad de un nuevo síndrome causado por mutaciones bialélicas en MAD1L1. Este hallazgo daría paso a nuevas vías de diagnóstico precoz e inmunoterapia en cáncer.
La paciente, a los dos años presentó un rabdomiosarcoma embrionario del conducto auditivo izquierdo. También tuvo un carcinoma de cérvix de células claras y un adenocarcinoma de recto, entre otros tumores malignos, además de estar afectada por una larga lista de tumoraciones benignas intercaladas.
Mutaciones en ambas copias de MAD1L1
Cuando la paciente acudió por primera vez a la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas se tomó una muestra sanguínea para secuenciar los genes más frecuentemente implicados en cáncer hereditario y se descartaron mutaciones en MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, NF1 y TP53 mediante secuenciación de ADN enfocada para desestimar alteraciones en genes relacionados con la deficiencia de reparación de desajustes constitucionales, neurofibromatosis y síndromes de Li-Fraumeni.
Los tumores colorrectales y endometriales del caso eran microsatélites estables y el análisis de inmunohistoquímica tumoral dio como resultado una expresión conservada de las cuatro proteínas reparadoras de desajustes.
Los investigadores decidieron analizar todo su genoma y el exoma completo de muestras de sangre periférica identificó dos mutaciones de ganancia de parada diferentes en MAD1L1: c.196C>T; p.Q66* en el exón 4 y c.1882G>T; p.E628* en el exón 18. Mediante análisis de sangre determinaron que la madre del probando y otros familiares maternos portaban la primera mutación, mientras que la segunda tenía origen paterno.
Gen causante de aneuploidía
La Dra. Carolina Villarroya, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas y primera firmante del estudio, comentó a Medscape en español que hasta la fecha se conoce que el gen MAD1L1 es actor principal en el mecanismo de segregación de los cromosomas. Durante la división celular es esencial garantizar que ambas células hijas reciban el mismo número de cromosomas y, por tanto, la misma carga genética. "Si MAD1 no funciona adecuadamente, el reparto del material genético no es igualitario: una célula hija recibirá más cromosomas y la otra menos cromosomas.
Hasta ahora se había descrito que esta aneuploidía es una característica de las células cancerosas".
Las mutaciones heterocigotas en MAD1 en células neoplásicas, frescas y en cultivo. En estudios básicos llevados a cabo en ratones se había constatado que las mutaciones en las dos copias del gen eran incompatibles con el desarrollo embrionario. "Por tanto, era concebible que lo mismo ocurriera en otras especies y de hecho, hasta hoy no se había descrito ningún caso con mutaciones en las dos copias.
Este es el primer caso en el mundo de un paciente con mutaciones germinales afectando ambas copias del gen MAD1", relató la investigadora.
¿Un nuevo síndrome sin precedentes?
El Dr. Miguel Urioste, que hasta hace poco lideró la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, destacó: "No hay otro caso similar descrito. No se puede hablar de un síndrome nuevo por tratarse de la descripción de un único caso, pero biológicamente lo es. Se conocen otros genes cuyas mutaciones alteran el número de cromosomas de las células, pero este caso es diferente por la agresividad, por el porcentaje de aberraciones que produce y por la extrema susceptibilidad a padecer un alto número de tumores diferentes".
Por otro lado, en humanos se han descrito mutaciones en otros genes implicados en la correcta segregación de los cromosomas que también conducen a desbalances cromosómicos. "No obstante, en estos otros casos la predisposición al cáncer no parece ser tan elevada ni tan variada como en el presente", señaló la Dra. Villarroya.
Una respuesta defensiva crónica
El Dr. Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas en la web de la institución científica, señaló: "No entendemos aún cómo pudo desarrollarse durante su etapa embrionaria ni cómo ha podido superar todas esas patologías".
Otro hecho que intrigó al equipo investigador fue que los cinco cánceres agresivos desarrollados desaparecieron con relativa facilidad. "La hipótesis es que la producción constante de células con alteraciones ha generado en la paciente una respuesta defensiva crónica contra estas células, lo que ayuda a que los tumores desaparezcan. Pensamos que esto puede ser útil para otros pacientes: potenciando su respuesta inmune les ayudaríamos a frenar el desarrollo tumoral", explicó el Dr. Malumbres.
"El descubrimiento de que el sistema inmunitario es capaz de desatar una respuesta defensiva contra las células con un número erróneo de cromosomas es un aspecto muy importante de este estudio, que puede abrir nuevas opciones terapéuticas en el futuro; 70% de los tumores humanos tienen células con un número de cromosomas anómalo", destacó.
Hiperexpansión de células T gamma-delta
La Dra. Villarroya concretó los detalles de esa hiperactividad inmune que parece controlar los tumores. "Pudimos observar que las células no aneuploides de la paciente expresan genes que indican la activación de la respuesta inmune mediada por el factor de transcripción NFKB y por citoquinas proinflamatorias".
Asimismo, se observó una expansión muy significativa de un tipo de células del sistema inmune poco comunes llamadas células T gamma-delta, cuya proporción en todos los controles era muy escasa. "Esto sugería que las células sanas de la paciente estaban generando una respuesta inmune frente a las células que tenían un número erróneo de cromosomas".
La Dra. Mónica Granja, secretaria científica de la Sociedad Española de Oncología Médica y oncóloga del Hospital Universitario Clínico San Carlos de Madrid, comentó a Medscape en español: "Al ser un caso único y, por tanto, generador de hipótesis, una posible causa a la que los autores aluden el desarrollo de tumores en esta paciente y su posterior remisión tras el tratamiento pertinente es que la doble mutación en MAD1L1, un gen implicado en la replicación celular, podría provocar un elevado número de alteraciones en las células generando una susceptibilidad al desarrollo de tumores, pero a su vez este gran número de aberraciones celulares podría conllevar también a una estimulación del sistema inmune".
"El hallazgo descrito en este estudio es excepcional y al igual que refiere uno de los coautores, no se puede hablar de un síndrome nuevo al tratarse de un caso único. Lo que se conocía previamente, por datos de modelos animales, era que la presencia de mutaciones en las dos copias de este gen inducía a la muerte del embrión y no se habían descrito casos en humanos", agregó.
"Ahora no se puede hablar de perspectivas clínicas. A nivel molecular puede resultar relevante y ayudar a ampliar conocimientos de la oncogénesis", indicó.
Potencial del análisis de célula única
En cuanto al análisis de célula única empleado en el estudio, la Dra. Villarroya explicó: "Para hacer una caracterización molecular exhaustiva de las células de la paciente llevamos a cabo una técnica de secuenciación de ARN a nivel de célula única en una muestra sanguínea de la mujer, de sus dos progenitores y de dos controles sanos. Con esta técnica separamos todas las células de la muestra, secuenciando su ARN una a una, lo que nos permite saber exactamente qué genes expresa y, por tanto, qué tipo de célula es, así como su estado en ese momento, compararla con otras células de la misma muestra o de otra y ver en qué se asemejan o difieren".
"Por último, se puede inferir si son aneuploides, es decir, si han perdido o ganado algún cromosoma y cuál; por tanto, se pueden estudiar las consecuencias de las aneuploidías para las propias células que las padecen y para el resto de células sanas que están en contacto con ellas. Teniendo en cuenta que esto se hizo para más de 33.000 células por separado, la cantidad de información que se pudo extraer de solo 10 ml de sangre fue enorme", matizó la investigadora.
Diagnóstico tumoral precoz
El análisis de célula única permitió detectar la selección clonal de determinadas aneuploidías, es decir, en la paciente las aneuploidías que se generan son en mosaico, por ejemplo, algunas células tienen una copia extra del cromosoma 2, otras del cromosoma 21, otras han perdido el 4, etcétera. "Sin embargo, pudimos detectar que la mayor parte de un tipo de células concreto, las células B kappa intermedias, presentaban una ganancia en el cromosoma 12.
Además tenían un perfil de expresión génica típico de células de leucemia linfocítica crónica. Estos datos sugieren que una célula B que adquirió un cromosoma 12 extra ganó una ventaja evolutiva frente a las demás, lo que le permitió proliferar más que las demás generando clones de sí misma", agregó.
"Es decir, con este análisis de célula única pudimos detectar un grupo de células potencialmente peligrosas antes de que haya una expansión de estas células que se pueda detectar por otra técnica y por supuesto antes de que aparezcan síntomas clínicos. Esto demuestra el gran potencial que tiene este tipo de análisis en el diagnóstico temprano de cáncer y de la necesidad de trasladar esta tecnología desde los laboratorios a la práctica clínica", puntualizó.
Muchos aspectos por descubrir
La especialista añadió: "En caso de seguir con este estudio nos gustaría investigar el papel de las células T gamma-delta en el reconocimiento y eliminación de células aneuploides o con inestabilidad genómica y, por tanto, su potencial uso en inmunoterapias contra el cáncer. Además nos interesa el papel de las humaninas, cuya expresión estaba muy aumentada en las células de la paciente, en el estrés producido por la inestabilidad genómica o en su señalización al sistema inmune. Por último, resulta interesante la aplicación de técnicas de secuenciación de célula única para la detección temprana de clones celulares potencialmente peligrosos".
Los doctores Villarroya, Urioste, Malumbres y Granja han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. Este estudio ha sido realizado con fondos del Ministerio de Ciencia e Innovación, la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer y la Comunidad de Madrid.
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