También se ha demostrado recientemente que los esteroides, los antibióticos y los inhibidores de la bomba de protones empeoran los resultados con pembrolizumab.
Investigadores, revelaron recientemente que encontraron una fuerte asociación entre el uso de acetaminofén y una menor respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitarios en un estudio de tres cohortes clínicas en las que participaron más de 600 pacientes con cáncer avanzado.
Se encontró que los pacientes que tomaron acetaminofeno al comienzo de la inmunoterapia, con exposición al acetaminofeno confirmada por análisis de plasma, tuvieron una supervivencia general y una supervivencia libre de progresión peores que los pacientes que no tomaron el analgésico.
El análisis multivariante confirmó la asociación independientemente de otros factores pronósticos. "Es poco probable que nuestros datos sean el resultado de un sesgo o una confusión no medida", comentan los autores.
Los hallazgos "presentan un caso convincente de precaución" en el uso de paracetamol en pacientes con cáncer que reciben bloqueadores de puntos de control inmunitarios, concluyeron el investigador principal Antoine Italiano, oncólogo médico de la Universidad de Burdeos, Francia, y sus colegas.
El estudio fue presentado en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y publicado simultáneamente en Annals of Oncology.
"Los pacientes con cáncer avanzado que toman el medicamento durante la inmunoterapia experimentan peores resultados clínicos, lo que sugiere que el acetaminafonen disminuye la inmunidad antitumoral mediada por células T", comentan los autores.
También informan investigaciones de laboratorio y estudios de sangre en cuatro voluntarios sanos, que mostraron una regulación positiva de las células T reguladoras inmunosupresoras (Tregs) con acetaminofén, y otros hallazgos que, en conjunto, sugieren que el acetaminofén socava los procesos inmunitarios antitumorales mediante los cuales funcionan los inhibidores de puntos de control.
Reconsidere el pretratamiento con acetaminofén
Después de escuchar a los investigadores presentar los resultados en la reunión, un oncólogo polaco en la audiencia dijo que le preocupaba que su clínica premedicara con paracetamol antes del bloqueo del punto de control inmunitario y quería saber si debían dejar de hacerlo.
"No creo que inducir Tregs... en pacientes con cáncer sea un buen enfoque. Realizo muchos ensayos clínicos" y "No entiendo por qué en varios casos los patrocinadores requirieron una premedicación obligatoria con paracetamol. Creo... que deberíamos reconsiderar este enfoque", dijo Italiano.
Hay precedencia para los hallazgos. Se ha demostrado en algunos estudios que el acetaminofén, también conocido como paracetamol, limita la proliferación de células inmunitarias, la respuesta de anticuerpos dependientes de células T y la eliminación viral, entre otras cosas. Después de un ensayo aleatorizado que mostró respuestas atenuadas a las vacunas en personas que tomaban acetaminofén, la Organización Mundial de la Salud recomendó en 2015 que no se usara simultáneamente acetaminofén con vacunas.
También se ha demostrado recientemente que los esteroides, los antibióticos y los inhibidores de la bomba de protones empeoran los resultados con pembrolizumab, señaló la comentarista invitada, Margaret Gatti-Mays, oncóloga médica de la Universidad Estatal de Ohio, Columbus.
"Estamos empezando a comprender que... los medicamentos de uso común pueden tener un mayor impacto en la eficacia y la toxicidad del bloqueo del punto de control inmunitario que lo visto históricamente con la quimioterapia", dijo.
Sin embargo, expresó cierta incertidumbre sobre los hallazgos de French, ya que le preocupaba que incluso el análisis multivariado no descartara por completo que los usuarios de acetaminofén tuvieran una enfermedad peor para empezar y, por lo tanto, se esperaría que tuvieran peores resultados.
Tampoco estaba segura de cuánto paracetamol es demasiado.
El paracetamol tiene una vida media de alrededor de 3 horas o menos, mientras que los inhibidores del punto de control inmunitario tienen una vida media de alrededor de 20 días o más.
Dado eso, Gatti-Mays se preguntó si "una sola dosis de paracetamol [es] suficiente para descarrilar el beneficio de la inhibición del punto de control? ¿Es necesario que la exposición sea continua?"
Admitió que el uso de acetaminofén puede convertirse en uno más de los muchos factores a nivel del paciente que están surgiendo últimamente, como el estrés crónico, la dieta, la flora corporal y la edad fisiológica, entre otros, que podrían ayudar a explicar por qué la inhibición del punto de control funciona solo en aproximadamente 20% de los pacientes elegibles con cáncer.
Detalles del estudio
Italiano y su equipo analizaron muestras de plasma de 297 participantes en el ensayo CheckMate 025 de nivolumab para el cáncer renal; 34 participantes en el estudio BIP sobre alteraciones moleculares procesables en cáncer; y 297 participantes en el estudio de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico PREMIS. Los pacientes en estos dos últimos estudios tenían una variedad de cánceres y estaban tomando varios agentes.
Los 628 pacientes estaban en inhibidores de puntos de control. Los investigadores los dividieron según quiénes tenían acetaminofeno o su metabolito glucurónido de acetaminofeno en el plasma cuando comenzaron la inhibición del punto de control y quiénes no.
En CheckMate 025, la supervivencia general fue significativamente peor entre los participantes que tenían paracetamol detectable o su metabolito en plasma (índice de riesgo [HR], 0,67; P = 0,004).
Ninguno de los participantes con acetaminofén positivo en el estudio BIP respondió al bloqueo del punto de control, en comparación con casi el 30 % de los que dieron negativo. Los participantes con acetaminofeno positivo también tendieron a una peor supervivencia sin progresión (mediana, 1,87 frente a 4,72 meses) y supervivencia general (mediana, 7,87 frente a 16,56 meses).
En PREMIS, la supervivencia libre de progresión fue una mediana de 2,63 meses en el grupo de paracetamol frente a 5,03 meses en los participantes negativos (p = 0,009); la mediana de supervivencia global fue de 8,43 meses frente a 14,93 meses, respectivamente (p < 0,0001).
Se realizó un análisis multivariante en PREMIS. La exposición al acetaminofén se asoció con supervivencia libre de progresión (HR, 1,43; P = 0,015) y supervivencia general (HR, 1,78; P = 0,006) independientemente del estado funcional, metástasis hepáticas, metástasis óseas, número de sitios de metástasis, tumor tipo, número de líneas previas de tratamiento, uso de esteroides/antibióticos, niveles de lactato deshidrogenasa y otros factores.
No hubo financiación para la obra. Italiano es consultor de AstraZeneca, Bayer, Chugai, Deciphera, Merck, Parthenon, Roche y Springworks. También cuenta con subvenciones de AstraZeneca, Bayer, BMS, Merck, MSD, Novartis, Pharmamar y Roche. Dos autores trabajan para Explicyte y uno para Amgen. Gatti-Mays es consultora de Seattle Genetics.
Fuente consultada aquí.
Yolimarian Torres
