El medicamento es usado en quimioterapias de cáncer de ovario, de mama y, más recientemente, cáncer de próstata.
Un equipo de investigadores de destacados centros catalanes ha logrado un avance innovador al descubrir que el medicamento Rucaparib; en su estudio publicado el 8 de febrero de 2024, revelan que podría ofrecer una nueva vía de tratamiento para la parálisis supranuclear progresiva en el párkinson.
La investigación, liderada por Albert A. Antolin del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y Amadeu Llebaria del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), ha revelado que Rucaparib y su principal metabolito, la molécula M324, exhiben actividades diferenciadas. Publicado en la revista Cell Chemical Biology, el estudio presenta una predicción de la actividad del metabolito y destaca que ambos compuestos actúan sinérgicamente en algunas líneas celulares de cáncer de próstata.
Lo más sorprendente es que M324 reduce la acumulación de la proteína a-sinucleína, un componente clave de los cuerpos de Lewy, en neuronas derivadas de pacientes con Parkinson. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por un trastorno del movimiento debido a la falta de producción de dopamina en las neuronas.
Este descubrimiento sugiere un potencial terapéutico significativo, ya que la sinergia entre Rucaparib y M324 podría tener un impacto en ensayos clínicos para estadios avanzados de cáncer de próstata. Además, el hecho de que M324 reduzca la acumulación anormal de a-sinucleína en neuronas derivadas de células madre de pacientes con Parkinson abre nuevas posibilidades para el tratamiento de esta enfermedad neurodegenerativa.
El estudio ha adoptado una perspectiva novedosa en farmacología al considerar el metabolismo de los fármacos no como un proceso indeseable que elimina la molécula terapéutica del organismo, sino como un aspecto que puede tener potenciales ventajas desde el punto de vista terapéutico. Los investigadores han utilizado métodos computacionales y experimentales para caracterizar integralmente la farmacología de la molécula M324, marcando un hito en la investigación farmacológica.
La investigación, que utilizó el método de acoplamiento molecular in silico, proporciona una perspectiva racionalizada sobre la polifarmacología distintiva de estas sustancias a nivel molecular. Para entender mejor los perfiles diferenciales de quinasas fuera del objetivo entre Rucaparib y M324, ambos estructuralmente similares, se modelaron los modos de unión con sus quinasas utilizando el software MOE 31. El enfoque se centró en PLK2 y GSK3B, ya que las estructuras cristalinas de GSK3A aún no se han resuelto.
En el caso de PLK2, el análisis reveló que M324 inhibe potente y eficazmente tanto in vitro como en células, mientras que Rucaparib muestra una actividad quinasa limitada in vitro. El modo de unión entre M324 y PLK2 demostró varias interacciones favorables, incluyendo enlaces de hidrógeno, apilamiento p-p y múltiples interacciones hidrógeno-p. Curiosamente, el grupo carboxílico terminal cargado negativamente de M324 se intercaló de manera favorable entre dos residuos cargados positivamente, generando una interacción electrostática beneficiosa.
Por otro lado, el análisis de las interacciones entre Rucaparib y PLK2 reveló un patrón significativamente diferente. A pesar de algunas similitudes, las diferencias en las cargas de los grupos terminales explicaron las variaciones en las conformaciones de acoplamiento y la notable diferencia en la potencia contra PLK2.
Debido a restricciones de tiempo y recursos, los investigadores se enfocaron en validar experimentalmente las quinasas fuera del objetivo de rucaparib en el kinoma. Aunque este enfoque les proporcionó información valiosa, es esencial considerar que, debido a la relevancia clínica de rucaparib, sería beneficioso en el futuro ampliar la validación fuera del objetivo para comprender mejor sus posibles impactos en la eficacia clínica y la seguridad del medicamento.
Además según lo detallan en su publicación, es importante tener en cuenta que su validación experimental se limitó a las quinasas más potentes a una concentración de 10 µM. Dada la posibilidad de errores en experimentos de concentración única y la falta de cobertura completa del kinoma en los paneles actuales, existe la posibilidad de que hayan pasado por alto quinasas aún más potentes fuera del objetivo.
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