Un estudio revela que el fármaco rebastinib, administrado por vía oral, bloquea esta proteína y previene la formación de nuevas lesiones vasculares en modelos animales, abriendo una vía terapéutica más segura que las existentes.
Las malformaciones cavernosas cerebrales (MCC) son lesiones vasculares con apariencia de mora que se originan en las venas y vénulas del sistema nervioso central. Sus paredes anormalmente delgadas las hacen especialmente frágiles.
Pueden presentarse hasta en una de cada 200 personas, ya sea por herencia genética o por mutaciones espontáneas en alguno de tres genes conocidos. Si no se tratan, estas anomalías pueden desencadenar hemorragias cerebrales, accidentes cerebrovasculares y convulsiones.
El problema es que la única forma actual de eliminarlas es mediante cirugía, pero su ubicación frecuente en zonas profundas del cerebro las hace inoperables en muchos casos.
El equipo del profesor Mark L. Kahn, de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, llevaba tiempo tratando de comprender cómo se desarrollan estas lesiones a nivel molecular.
Se sabía que las mutaciones causantes de MCC hiperactivan una vía de señalización llamada MEKK3-KLF2/4 en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, y que esta hiperactivación estimula a su vez una segunda vía que involucra a la enzima PI3K. Lo que no estaba claro era el mecanismo exacto que conectaba ambas rutas.
El nuevo estudio revela que ese eslabón es TIE2, una proteína receptora en la superficie de las células endoteliales que regula el desarrollo vascular. Los investigadores comprobaron que los niveles de TIE2 aumentan en respuesta a una mayor actividad de MEKK3-KLF2/4, lo que a su vez intensifica la señalización de PI3K, impulsando así el crecimiento de las malformaciones.
Aunque los inhibidores de la vía PI3K ya demostraron eficacia en modelos animales, su uso en humanos genera graves efectos secundarios por su acción sobre múltiples tejidos del organismo, lo que los hace poco viables como tratamiento crónico.
TIE2 representa una diana más específica: al actuar directamente sobre las células endoteliales vasculares, podría ofrecer una supresión del crecimiento de las MCC con menor impacto sistémico. Para verificarlo, el equipo utilizó rebastinib, un inhibidor oral de TIE2 de molécula pequeña, y constató que prevenía la aparición de nuevas malformaciones en ratones.
"Nuestros hallazgos identifican a TIE2 como un vínculo crucial entre las vías de señalización MEKK3-KLF2/4 y PI3K, y sugieren que el bloqueo farmacológico de TIE2 puede proporcionar un enfoque centrado en las células endoteliales para la supresión crónica de la enfermedad con menos efectos secundarios que la inhibición sistémica de la vía PI3K." Según afirmó Mark L. Kahn, Universidad de Pensilvania, autor principal del estudio
Los resultados abren la puerta a ensayos clínicos que evalúen el uso de rebastinib u otros inhibidores de TIE2 en pacientes con MCC, especialmente en aquellos cuyas lesiones resultan inoperables.
La clave del enfoque radica en su especificidad: al dirigirse a TIE2 en lugar de a toda la vía PI3K, se limitaría la toxicidad a los tejidos no vasculares. El paso siguiente será confirmar la seguridad y eficacia de este mecanismo en humanos, un camino que los investigadores consideran prometedor a la vista de los datos obtenidos en modelos animales.
