Las nuevas CAR-T están diseñadas para neutralizar el VEGF dentro del tumor, lo que desmantela las defensas tumorales, mejora la respuesta inmunitaria y potencia la capacidad de las células CAR-T para destruir el cáncer.
Las terapias con células CAR-T han hecho grandes avances en el tratamiento de algunos cánceres de la sangre, ofreciendo remisiones duraderas en pacientes que antes no tenían opciones.
Sin embargo, su aplicación en tumores sólidos ha enfrentado un obstáculo: el microambiente tumoral inmunosupresor, un escudo protector que los tumores utilizan para debilitar las células inmunes, bloquear su ataque y estimular el crecimiento tumoral.
Frente a esto, científicos de la UCLA (Universidad de California en Los Ángeles) han desarrollado una estrategia innovadora que podría cambiar el panorama para cánceres agresivos como el glioblastoma y el cáncer de ovario avanzado.
Su investigación, publicada en la prestigiosa revista 'Science Translational Medicine', describe una terapia de células CAR-T de próxima generación capaz de superar las defensas tumorales y ofrecer resultados prometedores en modelos preclínicos.
La comunidad científica llevaba años buscando respuestas para entender por qué los tumores sólidos resistían tan eficazmente a la inmunoterapia. La doctora Yvonne Chen, codirectora del Programa de Inmunología e Inmunoterapia Tumoral del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health y autora principal del estudio, explicó con claridad el desafío que han enfrentado.
"A pesar del éxito de las terapias CAR-T para ciertos cánceres de la sangre, los tumores sólidos se han mantenido en gran medida resistentes", aseguró.
La razón principal, según detalló, radica en las defensas que construyen estos tumores. "Una razón importante es que muchos tumores sólidos crean un microambiente inmunosupresor que bloquea las células inmunitarias y protege el tumor. Al dotar a las células CAR-T de la capacidad de modificar el microambiente tumoral, buscamos mejorar la función de las células CAR-T y potenciar la actividad antitumoral de las células inmunitarias endógenas, o naturales, del organismo", explicó.
En el centro de esta estrategia se encuentra una proteína clave llamada VEGF, producida por muchos tumores y por los tejidos que los rodean. Esta proteína cumple múltiples funciones que favorecen al cáncer: estimula el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, ayuda a las células malignas a sobrevivir en condiciones de baja oxigenación y refuerza el escudo protector del tumor contra los ataques inmunitarios.
Aunque ya existen fármacos bloqueadores del VEGF, como el bevacizumab, que se utilizan para tratar varios tipos de cáncer, sus beneficios suelen ser limitados y pueden conllevar efectos secundarios sistémicos. El equipo de la UCLA desarrolló un enfoque diferente que neutraliza el VEGF directamente dentro del tumor, a la vez que potencia la capacidad de las células CAR-T para eliminar el cáncer.
La innovación consiste en equipar a las células CAR-T con la capacidad de bloquear el VEGF, dándoles así un poder dual: no solo atacan el cáncer directamente, sino que también desmantelan las defensas del tumor y restauran la capacidad del sistema inmune para contraatacar.
En lugar de administrar un fármaco anti-VEGF por todo el organismo, el equipo diseñó las células CAR-T para que produjeran un pequeño fragmento de anticuerpo, denominado fragmento variable monocatenario (scFv), que bloquea específicamente el VEGF. Este novedoso scFv se desarrolló en colaboración con el grupo de investigación del Dr. Han-Chung Wu en la Academia Sinica de Taiwán.
La estrategia tiene una ventaja clave: dado que las células CAR-T se expanden localmente en el entorno tumoral, este diseño concentra el bloqueador del VEGF donde se necesita, dentro y cerca del tumor, reduciendo potencialmente los efectos secundarios y mejorando la eficacia.
Los investigadores probaron estas células CAR-T blindadas en modelos murinos de cáncer de ovario y glioblastoma, comparándolas con células CAR-T convencionales que carecen de la capacidad de bloquear el VEGF. El equipo monitoreó de cerca el crecimiento tumoral, la actividad de las células inmunitarias y los cambios en el entorno tumoral para evaluar la eficacia de la terapia.
En ratones con cáncer de ovario, los resultados fueron alentadores. "Las células CAR-T blindadas ralentizaron el crecimiento tumoral con mayor eficacia que la terapia estándar con células CAR-T y aumentaron el número de supervivientes a largo plazo", según el estudio. En un modelo con un tumor ovárico humano derivado de un cáncer de ovario recurrente y agresivo, las células CAR-T bloqueantes del VEGF también prolongaron la supervivencia y aumentaron los niveles de interferón gamma, una proteína que ayuda al sistema inmunitario a combatir el cáncer.
Los hallazgos en glioblastoma fueron aún más notables. En múltiples modelos de glioma altamente agresivo, las células CAR-T blindadas eliminaron por completo los tumores en el 63-88% de los ratones, mientras que las células CAR-T estándar mostraron pocas o ninguna respuesta completa, con tasas de 0 a 38 por ciento.
El estudio reveló un descubrimiento sorprendente sobre el tratamiento convencional. El equipo descubrió que la terapia estándar con células CAR-T empeoraba la vascularización del tumor y exacerbaba la privación de oxígeno en el entorno del glioma. Por el contrario, las células CAR-T blindadas ayudaron a prevenir el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos y la hipoxia inducidos por el tratamiento.
El análisis de las células inmunitarias en los tumores mostró que estas células CAR-T blindadas eran más activas y con mayor energía, y estimulaban a otras células inmunitarias a adoptar un comportamiento antineoplásico.
Si bien la investigación aún se encuentra en sus primeras etapas, el estudio se suma a una creciente ola de investigaciones que exploran las células CAR-T diseñadas para superar las barreras que durante mucho tiempo han obstaculizado el éxito del tratamiento de tumores sólidos.
La doctora Chen se mostró optimista sobre el camino que se abre. "Este es un paso emocionante hacia la eficacia de la terapia CAR-T contra tumores sólidos", confirmó, destacando el potencial de este enfoque para transformar el tratamiento de cánceres que hasta ahora han sido difíciles de abordar.
Y concluyó con una visión de futuro que podría cambiar las reglas del juego en oncología. "Al dotar a las células CAR-T de la capacidad de remodelar el entorno tumoral, esperamos generar una terapia que no solo ataque directamente a las células tumorales, sino que también active y reclute al sistema inmunitario endógeno en la lucha contra el cáncer", sentenció.
